►文不雅察者网专栏作家潘禺五月天小说

2016年3月，在不雅看了AlphaGo在围棋这一迂腐游戏中打败了东谈主类天下冠军李世石后，DeepMind融合创举东谈主德米斯·哈萨比斯记忆起了我方本科期间的经验。

他那时玩过一个名为Foldit的游戏，玩家不错在游戏中将氨基酸链折叠成卵白质结构，哪怕玩家对生物学一无所知，并不影响他们折叠卵白质。要是DeepMind能用AI来师法围棋巨匠的直观，难谈不可编写一个算法，用AI来师法Foldit玩家的直观吗？

模拟卵白质折叠的游戏Foldit的界面

卵白质折叠问题

卵白质折叠是一个迷东谈主的问题。

一张纸，在莫得折叠前，不外是压扁的木浆。当你折叠这张纸，就能产生千般功能。比如折成飞机，那么纸飞机就能被投掷并滑行，供孩子们文娱。而要是折成灯笼，就能在中秋节赏识，抒发团圆的好意思好寓意。

地球上已知的卵白质，是领罕有亿种不同时势的分子，每一种都实施特定的生物学功能。血红卵白和肌红卵白在肌肉和体魄中运载氧气，角卵白赋予头发、指甲和皮肤结构，胰岛素使葡萄糖插足细胞振荡为能量。这些功能，经常由卵白质的时势或结构界说。一串氨基酸分子，在莫得自愿折叠成其固有时势之前，就莫得功能。

一个细胞将称为氨基酸的小分子串联成多肽链，这便是制造卵白质的过程。细胞如何取舍氨基酸，取决于DNA提供的底层领导集。多肽链一朝拼装好，在极短的时辰，千分之一秒内，会曲折、再曲折，精准地折叠成卵白质的最终三维时势，随后离开分子安设线，立即去实施它的生物学使命。

图为核糖体使用信使RNA模板制造卵白质

要是卵白质实施这种折叠过程出了漏洞，乌有折叠或解缠，就可能导致毒性和细胞死字。许多疾病，如镰状细胞性贫血，便是由乌有折叠的卵白质引起的。乌有折叠的卵白质结合成团，是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的象征。

已知的卵白质结构不错分为四个脉络。

一级结构不错连气儿为一条线性的字符串。基本构成单位是一个个的氨基酸，即一个个的字母。常见的氨基酸惟有20种，是以一级结构的字符串经常只包含20种字母，不包含的6种字母是BJOUXZ。二级结构便是在一级结构的字符串的基础上，肽链进行折叠变换，造成一种局部的三维结构。三级结构便是把多个二级结构拼接到沿途，折叠成一个完整的卵白质三维结构。四级结构便是多个三级结构分子组合成一个复合物。

四个不同脉络的卵白质结构

20世纪50年代，生物化学家克里斯蒂安·安芬森的发现使他赢得了诺贝尔奖。他将卵白质添加到化学溶液中，溶液的碎裂导致卵白质乌有折叠，但他接下来不雅察到，去除化学剂后，卵白质照旧不错自愿地再行折叠，收复其自然的结构。安芬森假设，卵白质折叠成其原始结构是由卵白质的氨基酸序列自动完成的，氨基酸序列里就包含了所需的全部信息。这便是安芬森教条。

安芬森教条意味着，应该有一种设施不错从氨基酸序列预计卵白质的时势，这便是卵白质折叠问题。

分子生物学中的许多假设被称为教条（dogma），最著名的是中心法规（The central dogma of molecular biology），遗传信息的圭臬经由是DNA制造RNA，RNA制造卵白质，中心法规指出，遗传信息传到卵白质后，不会回流到核酸之中。卵白质折叠领域还有一个教条，叫莱文塔尔（Levinthal）悖论，说的是一个给定的卵白质可供取舍的可能构象的数目是天文数字，即使是一个小卵白质，也需要比六合存在的时辰更多的时辰来探索统统可能的构象，可谓“一沙一生界，一花一天国”。

安芬森教条的例外，则是东谈主类已知的许多疾病。比如朊病毒的构象，就与应有的原生折叠气象不同。淀粉样卵白疾病，如牛海绵状脑病（疯牛病）、阿尔茨海默病和帕金森病，都是安芬森教条的例外，原生卵白乌有折叠成不同的构象，从而导致致命的淀粉样卵白堆积。

回到卵白质折叠问题，卵白质拼装的时辰这样短，到底是什么东西，将卵白质引向正确的折叠旅途呢？能否从氨基酸序列预计卵白质的结构？折叠的代码和机制是什么？

为了搞显露这些问题，至少必须先用实验笃定卵白质的结构。科学家将卵白质培育成晶体，用X射线轰击它们，并测量射线的曲折，这便是X射线晶体学。20世纪60年代，生物学家马克斯·佩鲁茨和约翰·肯德鲁用这种设施笃定了血红卵白和肌红卵白的3D结构，又一项赢得诺贝尔奖的使命产生了。

跟着更多卵白质结构被发现，科学家们在1971年诞生了卵白质结构的免费档案库——卵白质数据银行。最初，只包含了七种卵白质的结构。近50年后，谷歌DeepMind使用它来熟习AlphaFold时，也曾包含了特殊140000种。

因为设施的繁琐，为卵白质银行保驾护航的过程，也曾瑕瑜常长途灾难的。科学家们先要创建卵白质电子密度图，在电子结合的区域可能包含一个原子。将电子密度图打印到塑料片上，一个个堆叠起来，就创建了卵白质料舆的“等高线图”。然后，科学家们要将舆图退换为物理模子，将塑料舆图放入理查兹盒中，这个诱骗以发明者牛津大学生物物理学家理查兹的名字定名，在理查兹盒内，一定角度的镜子将舆图反射到使命区，使科学家能准确看到每个原子的相对位置。然后，科学家们就用球和棍子物理构建他们的模子。

为了磋议并模拟磷酸化酶，科学家不得不爬上梯子插足一个两层楼高，绝顶建造的理查兹盒中。这种卵白质领有842个氨基酸，是那时东谈主们磋议过的最大的卵白质。由于进展的煎熬缓和慢，卵白质银行诞生的20年后，有信心笃定而被提交的卵白质结构也不外七百多种。

实验主义与计议主义

主张计议设施的科学家，也曾厌倦了实验派的作念法，他们但愿匠心独具。

正如安芬森的教条，卵白质的结构应该能从其氨基酸序列中预计出来。计议生物学家编写计议机算法，但愿不错给门径输入一串氨基酸，生成正确的卵白质结构。对计议设施来说，卵白质的三维结构预计问题，不错动作这样一个问题，输入是一个字符串，输出是每个字符（残基）对应的三个扭转角ϕ、ψ和ω，看起来简单漂亮。凝视，这看起来和AI处理的一些经典问题，如序列标注、机器翻译等问题很像。

计议派的作念法是在捏造天下构建我方的模子，打算我方的算法，比如假设原子以某种花式粘在沿途，卵白质老是这样向右或向左折叠，但这些模子渐渐隔离现实。

实验主义者使命精准但速率慢；计议主义者使命赶紧，但与生物物理现实脱节，经常出错。两种设施的优点，必须结合起来。实验派和计议派的科学家，必须牵手和洽。

物理学家普朗克有过一句名言：“一个新的科学谈理的告捷，并不是因为它投降了那些反对者并使他们顿悟，它的告捷是因为它的那些反对者最终逝去，而心向新表面的更生代最终成长起来。”

普朗克说的应该是科学表面，是有形而上学高度的表面讲明。好像正因为表面还难以诞生，在卵白质生物学的发展历程中，咱们看到的并不是这样狰狞的端正，而是反对派之间的和洽共进。在20世纪90年代，科学家们构成了社区，实验主义者提供最新的卵白质氨基酸序列清单，计议主义者则尽其所能，用他们想要的任何设施来预计卵白质的结构。一个独处的科学家小组，通过将计议派的模子与实验阐明的结构进行比拟，来评估模子。

这个名为CASP的社区，成了管理卵白质折叠问题千般计议设施的历练场，临了推行上也曾变成了一场竞赛。在好意思国加州的一座老教堂里，计议主义者不错在会议中驳斥他们的设施，组织者饱读吹与会者，要是不可爱他们听到的内容就在木地板上顿脚。据一位生物学家回忆：“一启动，有好多顿脚，险些就像打饱读同样。”

一些设施的弘扬比预期好，比如“同源建模”，比拟已知卵白质的结构来推断未知卵白质的结构。其他的则皆备莫得用。在1998年的比赛中，大卫·贝克用他的算法罗塞塔（Rosetta）大放异彩，罗塞塔算法模拟了氨基酸分子间原子的相互作用，以预计它们将如何折叠。尽管还不够准确，无法实用，但东谈主们看到了计议预计卵白质结构的晨曦。

2008年，贝克创建了一个名为Foldit的免费在线电脑游戏，也便是本文着手所说的阿谁游戏。在那时，东谈主类玩家模拟卵白质特殊了罗塞塔，但东谈主类的率先上风不会握续太久。

要是两个氨基酸沿途突变，它们可能有某种接洽，可能在空间上很接近，这一看法被称为共同进化。在断根了统计设施引入的乌有后，科学家教悔了对哪些氨基酸共同进化的预计准确度，基于此，罗塞塔算法能更准确预计卵白质结构，这可能是深度学习之前鞭策该领域高出的最大里程碑之一。但共同进化需要大批相似的卵白质进行比拟，而实验主义者解析卵白质结构的速率不及以知足计议主义者的需求。

新玩家上场

2016年，谷歌DeepMind的东谈主工智能团队以深度学习算法在围棋中打败了东谈主类冠军，震憾了天下。

深度学习本人便是计议机科学受到生物学启发的圭表。在大脑皮层中，分子信息被发送到神经元相互勾通的汇蚁集。神经元有叫作念突触的小臂，它们收拢左近神经元发出的分子，这些分子告诉摄取神经元要么辐射并传播信号，要么不辐射。

将电子位勾通起来创建“神经网络”的想法，早在20世纪50年代就也曾在计议机科学中产生。神经汇蚁集的每个单位是一个节点，不错比作神经元：一个神经元从其他神经元摄取信息，然后计议是否向接下来的神经元辐射。在神经汇蚁集，信息在多层神经元中传播，以产生特定的罢休，比如图像识别。神经元层数越多，不错实施的计议就越复杂。

这一灵感恰是来振奋脑。神经科学发现，咱们的大脑融会过渐渐概述的花式来分析眼睛所看到的事物。在AI诈欺中，输入数据的传感器不错是镜头、麦克风或者其他测量仪器。而咱们东谈主类眼睛中的传感器又被称为视锥细胞和视杆细胞，它们会探伤那些令其插足激励气象的色泽，得到色泽的亮度和激情。这畸形于计议机图像中每一个像素的亮度和激情。东谈主类的第二层神经元会勾通着眼睛的视锥细胞和视杆细胞，一般会估量相邻像素之间的联系度，证据上一层神经元的激活情况来计议。下一层神经元不错在眼睛看到的图像中找出显然的线条，再下一层，会将线条结合起来，得知图像中的基本对象，比如绵羊的耳朵。再之后的脉络，继而将这些基本对象结合起来，笃定更深脉络的结构，比如图像中是否存在绵羊。

2010年代初，计议机科学家也曾能更好构建神经网络，允许更多层的可靠熟习。网络深度从之前的两三层，跃升到数千层。为了辩认往日浅层的作念法，东谈主们启动用“深度学习”这个更漂后的名字来名称。深度学习蜕变了东谈主工智能，算法不仅在图像和声息的识别上弘扬出色，在围棋这样的游戏中也能打败东谈主类。连年来，基于深度学习的当然讲话处理模子GPT，则在文本生成上又一次震撼了天下。

这里多说几句题外话，刻下的东谈主工智能鼎新，还与一种概率论念念想——贝叶斯设施（Bayesian methods）接洽。贝叶斯设施的中枢念念想是证据不雅测数据更新先验概率，得到后验概率分散。贝叶斯设施将不笃定性视为概率分散，能够量化模子的不笃定性。在深度学习中，许多问题波及到对不笃定性的建模，举例参数预料、预计的置信度等。用贝叶斯设施，能够愈加机动地处理这些问题。

一些科学家致使笃信，咱们的大脑便是一个能对贝叶斯公式进行千般各样雷同计议的计议器，也便是贝叶斯大脑，贝叶斯公式很可能在东谈主类判辨中处于中枢位置。贝叶斯主义者的信念也久了影响了刻下东谈主工智能的发展。总之，“生物学太遑急了，不可只留给生物学家”，为了奋勉连气儿不同的卵白质如何折叠，东谈主们不仅要磋议生物，还要磋议数学、物理、化学、统计学、计议机科学……

百图生科首席AI科学家宋乐在谈到其大模子时就说过：“不只单需要AI东谈主才，也有工程东谈主才的参与，此外还需要一些很了解生物常识、对生物数据分析很有劝诫的东谈主才。这种团队的里面和洽阻碍易，但要是告捷也会生效颇丰。”

跟着谷歌DeepMind插足卵白质结构预计领域，受生物学启发的深度学习，当今要来管理生物学中的艰苦了。

AlphaFold的小小震撼

DeepMind的这个技俩称为AlphaFold，来自统计学、结构生物学、计议化学、软件工程等领域的大家，在DeepMind共同磋议卵白质折叠问题。在学术界，大家们经常相互拆开，各自独处进行技俩，很少有这样的和洽，更莫得谷歌广博的财务和计议资源扶植。2017年，卵白质数据银行也曾领有特殊140000种结构，DeepMind团队用这些数据熟习他们的算法。

其率领者约翰·贾姆珀（John Jumper）恰是在物理、化学、生物学和计议机方面有着千般化的配景。贾姆珀从小自学了编程，本科学习数学和物理，先攻读凝合态物理学博士，其后退学在纽约的一家公司用超等计议机从事卵白质的模拟，通过连气儿卵白质的指点和变化，但愿更好地连气儿千般疾病，如肺癌的机制。尔后又在芝加哥大学学习表面化学，完成了博士学位。

约翰·贾姆珀（John Jumper）

2018年春天，AlphaFold也曾准备好参加CASP，东谈主工智能要与委果的卵白质科学家竞争了。CASP组织者最终带来的音讯是，AlphaFold弘扬得相等好，在预计卵白质结构方面，比第二名的团队好大致2.5倍。但这离管理卵白质折叠问题还很远。

在贾姆珀的率领下，AlphaFold被更新重建了，DeepMind打算了一种新式的Transformer架构，神经网络诊治了其勾通的强度，以创建更准确的卵白质进化和结构数据默示。

AlphaFold2的预计着力和准确性有了巨大教悔。DeepMind找了大致50篇发表在《科学》、《当然》和《细胞》等高端期刊上的论文，这些论文都是实验主义者的勤快使命着力，态状新的卵白质结构和功能，将AlphaFold2的预计罢休与之对照，不错连接打磨改造。

在2020年的CASP比赛中，评估员将预计的卵白质结构与经过考证的实验结构进行比拟来打分，100分即模子和现实在原子层面上皆备匹配。AlphaFold2的大多数结构都达到或特殊了90分。大多数情况下，算法都有用。

DeepMind已握住理了卵白质折叠问题中的结构预计部分。AlphaFold2能够准确地证据其氨基酸序列预计卵白质的结构。关于因疫情闭塞在家，通过Zoom参加CASP会议看到AlphaFold2演示的科学家们来说，这个小小震撼意味着，卵白质科学的天下也曾持久蜕变了。

打算卵白质：逆卵白质折叠问题

持久以来，实验生物学家对计议握怀疑格调，AlphaFold2的告捷无疑蜕变了这小数，但要是说“蜕变一切”，就有些夸大其辞。

AlphaFold2并不等于结构生物学家的休闲。

固然，休闲总会存在。一些细胞生物学家和生物化学家往日经常与结构生物学家和洽，当今他们也曾用AlphaFold2来取代。尽管，熟习AlphaFold的数据，是结构生物学家往日用一个个实验用心笃定的。

结构生物学的本事，除了前边说的X射线晶体学，还有冷冻电镜、NMR 波谱、双偏振干与测量等本事。

而中国公众可能对冷冻电镜比拟熟悉。这一奋斗的诱骗（Cryo-EM，冷冻电子显微镜），其旨趣是快速冷冻生物样品并用电子束轰击它们。X射线晶体学需要卵白质结晶，而冷冻电镜能够处理非晶态样品。X射线晶体学在高分辨率原子级结构方面有上风，而冷冻电镜在解析大型复合物和动态过程中更为遒劲。往日十年中，冷冻电镜发展赶紧，成为解析复杂生物大分子结构的遑急用具之一。广为公众熟知的中国科学家施一公、颜宁等东谈主，都是用冷冻电镜解析卵白质结构的大家。

结构生物学家颜宁

要是结构生物学家只是磋议卵白质结构，那他们固然休闲了。但结构生物学家的主张是发现卵白质的功能。有了AlphaFold2，他们就有了一个更好的用具，不错在几分钟内创建一个假设，而不是恭候几个月致使几年通过实验来笃定一个结构。

结构生物学家的变装不只是是获取结构数据，还包括讲明这些数据、打算实验考证假设，并连气儿卵白质功能和与疾病联系的机制。这个问题就像AIGC会不会让创作家休闲。ChatGPT能告诉你的谜底也许准确度也曾很高，但就怕齐备，对AI大模子生成的内容，每一个创作家都还需要仔细甄别、考证，并连气儿这些内容的委果兴趣兴趣，用这些内容为我方和社会创造价值。

AlphaFold2的不齐备在于，在预计通俗的袖珍卵白质结构方面，相等出色，但在预计包含多个部分的卵白质，动态卵白质（与其他分子相互作用时，时势会发生变化）时，准确性较低。有时，卵白质需要被特定的离子、盐或金属包围材干正确折叠，当然环境会蜕变卵白质的时势，AlphaFold2并不可议论。

只是识别已知卵白质的结构和功能是不够的。

关于新药研发来说，科学家需要打算那些在当然界中不存在的卵白质，这便是卵白质打算，也不错连气儿为“逆卵白质折叠问题”。还铭记用AI管理卵白质折叠问题是什么兴趣吗？无非便是向深度学习算法输入氨基酸序列，条款其输出卵白质结构。这个问题逆过来，便是打算师将一个卵白质结构输入算法，并条款其输出氨基酸序列。然后，打算师使用阿谁氨基酸序列在实验室中构建卵白质。

宋乐就曾讲过，要打算一段有用的卵白质，“有20个不同的位置，每个位置有20种不同的取舍。这是一个巨大的空间，东谈主的念念维很难对这个空间进行举座的筛选或对比，而计议机来作念这件事就有巨大上风。”

Foldit游戏的创建者贝克，就作念了一个有益用于打算的算法，称为RoseTTAFold diffusion，Foldit游戏本人也更新了打算卵白质的版块。卵白质打算并非簇新事物，但深度学习加快了其发展。以前，洋洋洒洒的卵白质打算师需要消耗数周或数月的时辰，材干创建新卵白质的主链。当今他们不错在几天内，致使今夜之间完成。

AlphaFold3与中国玩家

2022年，谷歌DeepMind发布了寰球已知的2.18亿种卵白质的结构预计，这险些便是统统。其竞争敌手Meta公司也于当年推出了卵白质结构预计模子ESMFold。

但AlphaFold2仍有残障，比如前文提到的无法议论环境。细胞里面是复杂的生物学环境，充满了千般分子——卵白质、信号分子、信使RNA、细胞器等，卵白质不是独处使命，而是接续与其他分子相互作用，这会蜕变其自身的时势和功能。将细胞分子的景不雅渲染出来，可视化呈现，你会看到相等壮好意思的复杂性。

真核细胞的细胞景不雅横截面，渲染图涌现了其复杂而壮好意思

AlphaFold2的智商限于预计单一卵白质结构，而要匡助生物学家连气儿这个复杂原生环境中的卵白质，便是这一领域当今的发展标的。2024年春，谷歌DeepMind更新算法，发表了AlphaFold3的论文，大卫·贝克则推出了RoseTTAFold All-Atom算法，都接力于能够预计卵白质相互结合，或与DNA、RNA和其他小分子结合时的结构。

AlphaFold3能预计分子复合物的结构，比如某种在植物真菌中发现的酶。证据业内大家的分析，面前这些算法的准确性仍有待改造，不太可能很快带来新药。一个遑遽变化是，AlphaFold2的基础代码是开源的，每个东谈主都不错磋议算法并为我方的技俩重建，但谷歌莫得开源AlphaFold3。

中国企业也在加入AI+人命科学的领域。基于AlphaFold2算法改造，华为昇念念MindSpore团队，取舍我方的昇腾计议平台，在2022年4月一度拿下CAMEO这一卵白质结构预计竞赛的第别称，这个比赛每周都会在线更新分数和排行。

2020年创立的百图生科，则接力于搭建“xTrimo”人命科学大模子，这是一个自利自为的超大范围多模态模子体系，在底座通用模子上，除了卵白质生成模子，还有多个下流任务模子共同构成。比如靶点发现，也便是免疫细胞扰动后功能变化预计模子。

当发现了一个疾病靶点后，就要打算一个卵白质。

要是将疾病联系的靶点联想成一把锁，打算卵白质便是配钥匙，要翻开锁，锁齿和钥匙就要契合，这就需要模子来预计。因此卵白质生成不仅要预计结构，还要预计卵白质与靶点的契合度，也便是结合的缜密强弱，然后再对AI生成的许多打算作念筛选，将最适应的送去历练。

xTrimo有多个脉络，第一层是对单个卵白质的建模，第二层是对细胞中卵白质相互作用的建模，第三层是对细胞本人的建模，第四层则是对细胞系统的建模。因而，这个体系不仅能表征单体卵白质，还能表征卵白质相互作用、免疫细胞、免疫系统等多脉络生物问题，匡助磋议者更快发现新的卵白质、新的细胞形态，发现新的靶点和药物打算标的。

为此，百图生科构建了天下最大的免疫图谱，包含66亿个卵白，超300亿条卵白互作关系，1亿个单细胞，以及超6100万条免疫互作关系和6000亿条泛细胞共现关系。

结语

人命体的高度复杂，还远不是AI科学家使用的广博但依然有限的数据量就能揭示的。

卵白质折叠问题仍未皆备管理。AI能识别出给定氨基酸序列可能的折叠模式，但卵白质折叠过程中，究竟发生了什么，其中的信息依然是黑箱。关于连气儿整件事发生的过程，AI并不可给出谜底，深度学习算法无法告诉咱们基于卵白质的人命机制和骨子，无法告诉咱们背后的基本物理旨趣。要是惟有罢休，莫得过程，这照旧科学吗？

不管如何，科学如实在前进。70年前，东谈主们还觉得卵白质只是一种凝胶状物资。但今天，咱们看到了卵白质天下的一个又一个结构。

来源|心智不雅察所五月天小说